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導(dǎo) 讀

隨著 社會(huì) 經(jīng)濟(jì)發(fā)展，人們生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，我國(guó)痛風(fēng)及高尿酸血癥（HUA）患病率逐年增高。高尿酸血癥指的是在正常嘌呤飲食狀態(tài)下出現(xiàn)的血液高尿酸狀態(tài)。由于高尿酸血癥是導(dǎo)致痛風(fēng)的根本因素，降低尿酸水平成為了痛風(fēng)治療的重點(diǎn)所在。降尿酸藥物主要包括抑制尿酸生成藥（別嘌醇、非布司他）和促進(jìn)尿酸排出藥（苯溴馬隆、丙磺舒等）。我對(duì)常用降尿酸藥物進(jìn)行了梳理，供大家參考。

別嘌醇

別嘌醇屬于抑制尿酸生成藥，該類藥物通過抑制黃嘌呤氧化酶活性減少尿酸的合成，使得血和尿中的尿酸含量降低到溶解度以下水平，防止尿酸形成結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)及其他組織內(nèi)，也有助于痛風(fēng)病人組織內(nèi)的尿酸結(jié)晶重新溶解。

1. 使用

痛風(fēng)急性癥狀消失后（一般在發(fā)作后2周左右）開始使用，不用于痛風(fēng)急性發(fā)作期。別嘌醇需小劑量起始，逐漸加量。成人初始劑量50mg/次，1-2次/d, 每周可遞增50-100mg，至200-300mg/d，分2-3次口服，最大量不超過600mg/d，每2周應(yīng)檢測(cè)一次血尿酸水平。腎功能不全患者應(yīng)減量，推薦劑量為50-100mg/d，如患者Ccr<15ml/min禁用此藥。

2. 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)包括皮疹、腹瀉、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、肝腎功能損傷等，一般停藥后均能恢復(fù)正常。另有國(guó)外報(bào)道數(shù)例患者在服用本品期間發(fā)生原因未明的突然死亡。

在所有不良反應(yīng)中最為引起重視的是皮疹，可呈瘙癢性丘疹、蕁麻疹、紫癜、甚至重癥藥疹（如剝脫性皮炎、重癥多形紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死松懈癥）。

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2013年發(fā)布的第57期《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》， 提示警惕抑制尿酸合成藥物別嘌醇引起的重癥藥疹等不良反應(yīng)。 其中就包括重癥藥疹如剝脫性皮炎、重癥多形紅斑型藥疹、中毒性表皮壞死松懈癥。并指出臨床醫(yī)生在處方別嘌醇片時(shí)，需注意劑量、特殊人群，避免超適應(yīng)癥用藥，嚴(yán)禁禁忌證用藥；過敏體質(zhì)患者、高敏狀態(tài)患者慎用；注意合并用藥，防止發(fā)生藥物相互作用；服用后，如果出現(xiàn)任何皮膚反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)體征應(yīng)當(dāng)立即停藥，及時(shí)到皮膚科診治。

超敏反應(yīng)的基因因素：超敏反應(yīng)綜合征往往發(fā)生在最初用藥的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎。 亞裔人群（包括中國(guó)漢族人）使用別嘌醇時(shí)發(fā)生嚴(yán)重超敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于白人， 此類反應(yīng)與白細(xì)胞抗原HLA-B*5801等位基因的陽(yáng)性率直接相關(guān)。中國(guó)漢族人中此基因陽(yáng)性率為6%-8%，而白人僅為2%。如條件允許，建議亞裔人群在使用別嘌醇前進(jìn)行HLA-B*5801基因快速PCR檢測(cè)，陽(yáng)性者禁用。

3. 藥物聯(lián)合使用

?普利類降壓藥卡托普利、地平類降壓藥氨氯地平及噻嗪類利尿劑氫氯噻嗪和別嘌醇聯(lián)用會(huì)增加超敏反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

?別嘌醇和抗生素如氨芐西林及阿莫西林聯(lián)用時(shí)，皮疹發(fā)生率增加。

?別嘌醇可使鐵在組織中過量蓄積，引起含鐵血黃素沉著，故別嘌醇不宜和鐵劑（如琥珀酸亞鐵）同服。

?別嘌醇和華法林合用時(shí)，會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。必要時(shí)調(diào)整華法林劑量。

非布司他（又稱非布索坦）

非布司他屬于抑制尿酸生成藥，是一種新型的選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，通過抑制尿酸合成降低血清尿酸濃度。

1. 使用

初始劑量為20-40mg/d，2-5周后血尿酸不達(dá)標(biāo)者，逐漸加量，最大劑量為80mg/d。 因其主要通過肝臟清除，因而在腎功能不全和腎移植患者中具有較高的安全性， 輕中度腎功能不全（G1-3期）患者無需調(diào)整劑量，重度腎功能不全（G4-5期）患者慎用。在服用非布司他的初期，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)發(fā)作頻率增加，這是因?yàn)檠蛩釢舛冉档蛯?dǎo)致了組織中沉積的尿酸鹽動(dòng)員。為預(yù)防治療初期的痛風(fēng)發(fā)作，建議同時(shí)服用非甾體類抗炎藥或秋水仙堿。

2. 不良反應(yīng)

常見不良反應(yīng)為肝功能異常，偶見不良反應(yīng)如胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)痛、皮疹等。 其中最為引起重視的是可能導(dǎo)致心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。

有研究結(jié)論顯示，與別嘌醇相比，非布司他會(huì)增加患者心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)。2019年2月21日，F(xiàn)DA發(fā)布信息，警告抗痛風(fēng)藥非布司他可能增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)，并要求限制非布司他的使用。

FDA提醒，使用此藥前醫(yī)生應(yīng)仔細(xì)詢問患者的心臟病或中風(fēng)病史，權(quán)衡使用非布司他的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。 如患者在服用非布司他期間出現(xiàn)胸痛、呼吸急促、心跳過快或不規(guī)則、身體一側(cè)麻木或虛弱、頭暈、說話困難、突發(fā)性劇烈頭痛等癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)。 未咨詢醫(yī)生前不要擅自停藥，以免痛風(fēng)癥狀惡化。FDA提醒醫(yī)務(wù)人員，非布司他僅用于別嘌醇治療失敗或不耐受的患者，應(yīng)告知患者注意其心血管風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)上述癥狀立即就醫(yī)。

3. 藥物聯(lián)合使用

?考慮體內(nèi)蓄積因素，非布司他與茶堿聯(lián)用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

?考慮到提高血藥濃度導(dǎo)致中毒的風(fēng)險(xiǎn)，非布司他禁用于正在接受硫唑嘌呤或巰嘌呤治療的患者。

?基于在 健康 受試者體內(nèi)進(jìn)行的藥物相互作用研究，非布司他與秋水仙堿、萘普生、吲哚美辛、氫氯噻嗪、華法林、地昔帕明合用時(shí)無顯著相互作用。因此，非布司他可與這些藥物聯(lián)用。

苯溴馬隆

苯溴馬隆屬于促進(jìn)尿酸排出藥，通過抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收從而促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平。

1. 使用

成人起始劑量25-50mg/d，2-5周后根據(jù)血尿酸水平，可調(diào)整劑量至75mg/d或100mg/d，早餐后服用。此類藥品可用于輕中度腎功能異?；蚰I移植患者，eGFR 20-60ml/min/1.73m^2患者推薦劑量50mg/d；eGFR<20ml/min/1.73m^2或尿酸性腎石癥患者禁用。服用時(shí)須堿化尿液，將尿液pH值調(diào)整至6.2-6.9，心腎功能正常者維持尿量2000 ml以上。中度至重度腎功能損害者（腎小球?yàn)V過率低于20ml/min以及患有腎炎者）禁用，孕婦或妊娠可能性的婦女以及哺乳期婦女禁用，避免與其他具有肝毒性的藥物同時(shí)使用。

2. 不良反應(yīng)

不良反應(yīng)主要包括肝功能損害，胃腸道反應(yīng)（腹瀉、胃部不適、惡心等），皮膚過敏（風(fēng)團(tuán)、斑疹、潮紅、瘙癢等）等。 其中最為引起關(guān)注的是肝損害。

CFDA于2014年12月31日發(fā)布了名為“警惕苯溴馬隆的肝損害風(fēng)險(xiǎn)”的藥物不良反應(yīng)通報(bào)，旨在提醒此類藥品可能增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)。 用藥期間，應(yīng)留意肝損害的癥狀和體征，如出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐、全身倦怠感、腹痛、腹瀉、發(fā)熱、尿濃染、眼球結(jié)膜黃染等，應(yīng)及時(shí)就診，必要時(shí)檢查肝功能并進(jìn)行相應(yīng)治療。

3. 藥物聯(lián)合使用

?有文獻(xiàn)資料報(bào)道水楊酸鹽、抗結(jié)核藥吡嗪酰胺會(huì)降低本品的排尿酸效果。?與醋硝香豆素、苯茚二酮、雙香豆素乙酯等抗凝藥合用，可能出現(xiàn)抗凝藥活性增加的現(xiàn)象。

丙磺舒

丙磺舒屬于促進(jìn)尿酸排出藥，通過抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)重吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度。

1. 使用

本品適用于慢性痛風(fēng)的高尿酸血癥患者，成人起始劑量1次0.25g，1日2次，1周后可調(diào)整劑量至1次0.5g，1日2次。服用期間應(yīng)攝入足量水分（每日2500ml左右），防止形成腎結(jié)石，必要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。老年人、肝腎功能不全、活動(dòng)性消化性潰瘍或病史及腎結(jié)石不宜使用本品。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。

2. 不良反應(yīng)

?胃腸道癥狀如惡心或嘔吐等，見于約5%的服用者，偶可引起消化性潰瘍。

?能促進(jìn)腎結(jié)石形成，應(yīng)保證尿ph值6.0-6.5。大量飲水并同服堿化尿液的藥物，以防腎結(jié)石。

?本品與磺胺出現(xiàn)交叉過敏反應(yīng)，包括皮疹、皮膚瘙癢及發(fā)熱等，但少見。

?偶引起白細(xì)胞減少、骨髓抑制及肝壞死等少見不良反應(yīng)。

3.藥物聯(lián)合使用

?飲酒、氯噻酮、利尿酸、呋塞米、吡嗪酰胺以及噻嗪類等利尿藥可增加血清尿酸濃度，本品與這些藥同用時(shí)需注意調(diào)整用量，以控制高尿酸血癥。

?與阿司匹林或其他水楊酸鹽同用時(shí)，可抑制本品的排尿酸作用。

?與吲哚美辛、氨苯砜、萘普生等同用時(shí)，后者的血藥濃度增高，毒性加大。

?與各類青霉素、頭孢菌素同用時(shí)。后者的血藥濃度增高，并維持較長(zhǎng)時(shí)間，毒性因而加大，尤其是對(duì)腎臟的毒性。

?與口服降糖藥同用時(shí)，后者的效應(yīng)增強(qiáng)。

?與甲氨蝶呤同用時(shí)，后者的血藥濃度可能增高，毒性加大。

?與呋喃妥因同用時(shí)，由于腎小管分泌作用受到抑制，使呋喃妥因在尿中抗感染的療效減低。

?與利福平同用時(shí)，因二藥被肝臟攝取有競(jìng)爭(zhēng)，故利福平的血藥濃度可增高并時(shí)間延長(zhǎng)、毒性加大。臨床上一般不主張為了提高利福平的血藥濃度而兩藥并用。

?與磺胺藥同用時(shí)，因后者由腎排泄減慢，血藥濃度升高。長(zhǎng)期共用時(shí)應(yīng)定期檢測(cè)磺胺藥的血藥濃度。